AIO

Neonax-Studie

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Hintergrund der Studie

NEONAX: Neoadjuvante plus adjuvante oder nur adjuvante Therapie mit nab-Paclitaxel plus Gemcitabin bei resektablem Bauchspeicheldrüsenkrebs - eine prospektive, randomisierte, kontrollierte Phase II Studie der AIO Arbeitsgruppe Pankreaskarzinom

Rationale für eine neoadjuvante Therapie beim Pankreaskarzinom

In anderen Entitäten im Bereich der GI-Onkologie (z. B. AEG-Ca) sind perioperative Therapiekonzepte etabliert und haben einen deutlichen Einfluss auf die Prognose. 

Eine neoadjuvante hat gegenüber der adjuvanten Therapie zahlreiche Vorteile. Viele Pankreaskarzinom-Patienten erhalten aufgrund perioperativer Komplikationen oder einer verlängerten postoperativen Erholungsphase keine adjuvante Therapie. Solche Patienten haben gegenüber Patienten, die eine adjuvante Therapie erhalten, ein signifikant schlechteres Gesamtüberleben (7,7 % gegenüber 12,2 % nach 10 Jahren). [1] Demgegenüber können 80 % der Patienten neoadjuvant behandelt werden. 

In der Mehrzahl der Fälle ist das Pankreaskarzinom – auch wenn es resektabel erscheint – bereits metastasiert. Durch die neoadjuvante Therapie mit nab-Paclitaxel und Gemcitabin sollen Mikrometastasen eliminiert werden. Außerdem soll  dadurch der Tumor verkleinert und eine Steigerung der Rate an echten R0-Resektionen erreicht werden, was wiederum eine positivem Einfluss auf das Gesamtüberleben der Patienten haben soll. 

Die Wahl von zwei Zyklen nab-Paclitaxel und Gemcitabin  zeigt die besten Ergebnisse mit Tumorregressionen Grad III-IV in 30 % der Fälle. [2] Signifikante kumulative Toxizitäten treten bei zwei Zyklen nicht auf, so dass eine Verzögerung der OP nicht zu befürchten ist.

[1] Oettle H et al. JAMA. 2013 Oct 9;310(14):1473-8

[2] MacKenzie S et al. J Clin Oncol 31, 2013 (suppl; abstr 4038)

Studienziele

Primäres Zielkriterium:

  • Krankheitsfreie Überlebenrate (DFS) 18 Monate nach der Randomisierung nachgewiesen per Bildgebung, (Verbesserung der DFS Rate in beiden Armen ≥ 55%) 

Sekundäre Zielkriterien:

  • Effekt von neoadjuvanter Therapie mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin auf das Tumoransprechen gemäß RECIST, histologische Tumorregression und R0 Resektionsrate (Bestimmung gemäß den Richtlinien der deutscher S3 Leitlinie)
  • Effekt der perioperativen oder adjuvanten Therapie mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin über 3 Jahre nach Randomisation auf krankheitsfreies Überleben (DFS) und Gesamtüberleben (OS)
  • Beurteilung der Sicherheit der perioperativen und adjuvanten Therapie mit nab-Paclitaxel/Gemcitabin 
  • Potentieller Zusammenhang zwischen Tumorregression und R0 Resektionsrate, DFS, OS und Biomarkern im perioperativen Arm
  • Prä- und postoperative Morbidität und Mortalität 
  • Abbruchrate auf Grund der Toxizität
  • Krankheitsfortschritt während der neoadjuvanten Therapie
  • R0 and R1 Resektionsrate ((Bestimmung gemäß den Richtlinien der deutscher S3 Leitlinie)
  • Korrelation der Tumorprogression und der R0 Resektionsrate mit Ansprechrate gemäß RECIST 1.1 im perioperativen Studienarm
  • Gesamtüberleben (OS)
  • Lokalisation des ersten Rezidives
  • Gesundheitsbezogene Lebensqualität (EORTC QLQ-PAN26, QLQ-C30 and HADS-D Fragebögen)
  • Korrelation von DFS, OS und Tumorregression mit pharmakogenomischen Markern, Tumor-Biomarkern und molekularen Analysen (Transkriptom, miRNA-Arrays)

Behandlungsschema

Arm A (perioperativer Arm):

Zwei Zyklen nab-Paclitaxel/Gemcitabin (nab-Paclitaxel 125 mg/m2, Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 eines 28 Tage-Zyklus) gefolgt von drei Wochen Pause mit anschließender Tumorresektion. Die adjuvante Chemotherapie startet innerhalb von zwölf Wochen nach der Operation mit vier Zyklen nab-Paclitaxel/Gemcitabin (nab-Paclitaxel 125 mg/m2, Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 eines 28 Tage-Zyklus). 

Arm B (adjuvanter Arm): 

Operation gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie mit sechs Zyklen nab-Paclitaxel/Gemcitabin (nab-Paclitaxel 125 mg/m2, Gemcitabin 1000 mg/m2 an Tag 1, 8 und 15 eines 28 Tage-Zyklus, Start innerhalb von zwölf Wochen).

Dauer der Intervention je Patient: 

Arm A: Neoadjuvante Chemotherapie (acht Wochen) vor der Operation (drei Wochen nach Beendigung der Chemotherapie), gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie (16 Wochen, Start binnen zwölf Wochen nach der Operation).

Arm B: Operation gefolgt von einer adjuvanten Chemotherapie (24 Wochen, Start binnen zwölf Wochen nach der Operation). Nachbeobachtung je Patient: bis zum Ende der Studie oder bis zum Tod.

Ein-/Ausschlusskriterien

Einschlusskriterien:

  • Histologisch oder zytologisch nachgewiesenes eindeutig resektables duktuales Adenokarzinom des Pankreas (PDAC) ≤ T3 ohne vorherige tumorspezifische Behandlung
  • Kein Nachweis von Fernorganmetastasen (z.B. in Leber, Peritoneum, Lunge)
  • Resektabilität des Tumors, bestimmt durch Spiral-CT mit oraler und i.v. Kontrastverstärkung oder durch MRT. Kriterien der Resektabilität gemäß den Richtlinien der deutschen S3 Leitlinie 
  • Allgemeinzustand (ECOG) 0 oder 1
  • Kreatinin Clearance ≥ 30 ml/min
  • Gesamtbilirubin im Serum ≤ 2.5 x ULN (nicht notwendig für Einschluss oder Randomisierung, aber vor Start der neoadjuvanten Chemotherapie)
  • ALT und AST ≤ 2.5 x ULN (nicht notwendig für Einschluss oder Randomisierung, aber vor Start der neoadjuvanten Chemotherapie)
  • Bei Gallen(gangs)obstruktion ist eine biliäre Dekompression erforderlich, falls der Patient zu einer neoadjuvanten Chemotherapie (Arm A) randomisiert wird
  • Leukozyten ≥ 3.5 x 106/ml, Neutrophile Granulozyten ≥ 1,5 x 106/ml, Thrombozyten ≥ 100 x 106/ml 
  • Unterzeichnete Einwilligungserklärung inkl. Teilnahme an der Translationalen Forschung
  • Alter ≥ 18 Jahre 

Ausschlusskriterien (Auswahl):

  • Nach radiologischen Kriterien Borderline resektables PDAC
  • Papilläres Karzinom 
  • Neuroendokrine Karzinome des Pankreas
  • Tumor spezifische Vorbehandlungen
  • Lokales Rezidiv
  • Peritoneale oder andere Fernmetastasen
  • Radiographischer Nachweis einer schweren portalen Hypertonie oder kavernösen Transformation der Pfortader
  • Infiltration extrapankreatischer Organe (außer Duodenum)
  • Aszites
  • Stenose des Magenausgangs
  • Allgemeine Ateminsuffizienz welche eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert
  • Chronisch infektiöse Krankheiten, Immunschwäche-Syndrome
  • Prämaligne hämatologische Krankheiten, z.B. myelodysplastisches Syndrom
  • Unfähigkeit die Patienteneinwilligung zu verstehen und zu unterschreiben
  • Keine vorherigen oder gegenwärtigen malignen Erkrankungen, ausgenommen der in dieser Studie behandelten Indikation und kurativ behandelt:
    • Basalzell- und Plattenepithelkarzinom auf der Haut
    • In-situ-Karzinom des Gebärmutterhalses
    • Andere maligne Erkrankungen ohne Rezidiv innerhalb von 2 Jahren Nachbeobachtung
  • Klinisch signifikante kardiovaskuläre Krankheit innerhalb der letzten 6 Monate vor Studieneinschluss (inkl. Myokardinfarkt, instabile Angina, symptomatisch kongestives Herzversagen, starke unkontrollierte Herzrhythmusstörungen) 
  • Bekannte oder klinisch relevante interstitielle Lungenerkrankung, z.B. nichtinfektiöse Pneumonitis oder Lungenfibrose oder Nachweis einer interstitiellen Lungenerkrankung bei Baseline-Erstuntersuchung durch CT-Scan der Brust oder Thorax-Röntgen 
  • Bekannte oder durch physische Untersuchung nachgewiesene ZNS Erkrankung, sofern nicht angemessen behandelt (z.B. primärer Gehirntumor; Anfälle, die sich nicht mit einer Standardtherapie kontrollieren lassen oder bekannter Schlaganfall)
  • Bestehende Neuropathie > Grad 1 (NCI CTCAE)
  • Allogene Transplantation, welche eine immunsuppressive Therapie erfordert oder andere größere immunsuppressive Therapien 
  • schwere, nichtheilende Wunden, Geschwüre oder Knochenfrakturen
  • Nachweis einer Blutungsneigung oder Koagulopathie
  • Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten, müssen 28 Tage vor Randomisierung einen INR < 1,5 ULN und PTT < 1,5 ULN aufweisen. Die Verwendung der vollen Dosis von Antikoagulans ist erlaubt, solange INR oder PTT innerhalb therapeutischer Grenzen bleibt (nach medizinischem Standard vor Ort)
  • größere chirurgische Eingriffe (Ausnahme offene Biopsie) oder signifikante traumatische Verletzung innerhalb der letzten 28 Tage vor Randomisierung, es sollten keine größeren chirurgischen Eingriffe während der Studiendauer zu erwarten sein, ausgenommen der Eingriff bzgl. des Bauchspeicheldrüsenkrebs mit kurativer Intention innerhalb dieser Studie und die Anlage eines zentralen Venenkatheters für die Gabe der Chemotherapie 
  • Schwangerschaft oder stillende Frauen 
  • bekannte Allergie gegen die Studienmedikation oder eines der Bestandteile
  • Gegenwärtige oder kürzliche Behandlung (innerhalb 28 Tage vor der Randomisierung) mit einer anderen Prüfmedikation oder die Teilnahme an einer anderen klinischen Studie
  • Jede psychologische, soziologische, familiäre oder geografische Disposition, welche die Einhaltung des Protokolls oder der Nachbeobachtungsphase beeinträchtigen könnte. Diese Faktoren sollten mit dem Patienten vor dem Einschluss in die Studie besprochen werden